Narumi Katou adalah seorang pria paruh baya yang menderita Sindrom ZONAPHA yang aneh: penyakit langka dan tidak dapat dijelaskan yang menyebabkan para korbannya mengalami kejang parah secara acak, dengan satu-satunya obat untuk menyaksikan seseorang tertawa. Suatu hari, selama pekerjaan paruh waktu Narumi, seorang bocah lelaki dengan koper raksasa yang melarikan diri dari tiga orang dewasa menabraknya. Bocah itu memperkenalkan dirinya sebagai Masaru Saiga, pemilik baru Perusahaan Saiga yang terkenal setelah kematian ayahnya baru-baru ini. Namun, anggota keluarganya yang lain mencoba untuk membunuhnya dan mengklaim kekayaan untuk diri mereka sendiri.
Bertekad untuk menyelamatkan anak itu, Narumi membantu Masaru melarikan diri dan akhirnya memerangi para pengejar, hanya untuk menemukan bahwa mereka adalah boneka humanoid mahluk hidup dengan kekuatan manusia super. Ketika Narumi akan kalah, seorang gadis berambut putih tiba-tiba bergabung dengan keributan dan dengan cepat memanggil boneka lain dari koper bocah itu, mengklaim dirinya sebagai Shirogane, penjaga Masaru.
Karakuri Circus mengikuti tiga orang dari berbagai latar belakang yang nasibnya terjalin dan berbeda ketika mereka mengungkap misteri kisah cinta dan pengkhianatan kuno, dan pertempuran kuno yang panjang antara manusia dan boneka.
